7) Pioggia di meccanismi sull'immunologia

Nel breve saggio di Edelman, "Il problema del riconoscimento molecolare mediante un sistema selettivo", pubblicato nel 1974, viene ripercorsa la storia del pensiero immunologico dal punto di vista meccanicistico. Mentre, come abbiamo visto, il termine di "meccanismo" si insinuò all'inizio timidamente fra i termini classici di "processo", "fenomeno", "sistema", a cominciare dagli anni settanta i meccanismi precipitarono a pioggia sulla Immunologia. Basta sfogliare il ponderoso volume "Microbiologia" (autori: Davis, Dulbecco, Eisen e Ginsburg), per rendersi conto del fenomeno: in ogni pagina, almeno, una mezza dozzina di meccanismi.

Secondo Edelman: "Nell'ultimo decennio, l'immunologia è stata profondamente modificata da due trasformazioni fondamentali: la teoria della selezione clonale e l'analisi chimica della struttura degli anticorpi. In conseguenza di queste trasformazioni, è diventato chiaro che il problema centrale dell'immunologia è quello di comprendere, da un punto di vista quantitativo, il meccanismo del riconoscimento selettivo molecolare".

Se proprio vogliamo precisare, il processo della selezione clonale è stato trasformato in meccanismo e questo, a sua volta, è stato definito meccanismo del riconoscimento selettivo. Essendo, però, il processo immunitario qualcosa di molto complicato che coinvolge grandi numeri di cellule e molecole, il meccanismo si è sbriciolato in un numero interminabile di minuti meccanismi, dove non si vede la fine. Ma ciò che complica la faccenda del riconoscimento è il fatto che un numero enorme di strutture chimiche dovrebbero essere riconosciute in maniera specifica da un numero altrettanto enorme di anticorpi casualmente differenti tra loro.

Edelman è costretto a rendersene conto, suo malgrado: "La caratteristica più sorprendente della risposta immunitaria non risiede propriamente nella sua specificità (!), ma nel fatto di essere specifica per una gamma così enorme di strutture chimiche (!). Gli anticorpi possono essere prodotti nei riguardi di proteine, carboidrati, acidi nucleici e di vari composti organici sintetizzati artificialmente, o apteni. Naturalmente, possono essere prodotti anticorpi nei confronti degli anticorpi stessi, sia che appartengano alla stessa specie, sia che provengano da differenti specie animali".

Di fronte a numeri così grandi, per la concezione dialettica del rapporto caso-necessità, l'unica soluzione può essere trovata nel rapporto probabilità-frequenza, perché il caso rimane caso e non si traforma in necessità mediante meccanismi. Invece, l'autore si ricollegò a Jerne credendo di poter trovare in lui un convinto sostenitore del meccanicismo. Così scrisse: "Egli ipotizzava l'esistenza di a) un meccanismo casuale (sic!) per garantire la sintesi limitata, in assenza di antigene, di molecole anticorpali dotate di tutti i possibili siti di combinazione; b) un meccanismo depurante per reprimere la sintesi di anticorpi diretti contro autoantigeni; c) un meccanismo selettivo, per promuovere la sintesi di quegli anticorpi che meglio si adattano a un antigene particolare".

Ma Edelman era completamente fuori strada riguardo al pensiero di Jerne, perché questi attribuì al solo caso la formazione di anticorpi "naturali", dei quali quelli che si mostravano "specifici" per le strutture dell'organismo venivano eliminati necessariamente. In sostanza, con Edelman iniziò quel modo di procedere dell'immunologia sperimentale, che, di fronte alle manifestazioni imprevedibili del caso, inventa immaginari meccanismi. Se si pensa che anche il caso può essere interpretato come meccanismo, si può facilmente comprendere quanto il meccanicismo si sia impadronito del pensiero immunologico.

Per Edelman la teoria della selezione clonale era incompleta: "Le difficoltà della teoria della selezione clonale nella sua formulazione originaria erano imperniate intorno alla sua incapacità di analizzare esattamente come la specificità anticorpale fosse generata con una gamma sufficiente. Essa trascurava anche di presentare un sistema di riferimento per l'analisi quantitativa del numero di anticorpi differenti necessari, delle soglie di risposta cellulare e delle dinamiche di popolazione delle cellule linfoidi. Così, per esempio, la teoria fu sottoposta a un forte attacco quando Simonsen mostrò che un piccolo numero di cellule trapiantate nel corso di una reazione del trapianto contro l'ospite poteva essere specifico per un numero relativamente grande di antigeni".

Con una eccessiva semplificazione Edelman scrive: "Il problema della specificità può essere enunciato in forme diverse, ma forse, il modo più semplice di porlo e di rispondere alle seguenti domande: 1) quanti sono gli antigeni? 2) quanti sono gli anticorpi? 3) quante sono le cellule che legano l'antigene?" A domande così semplificate seguono risposte ancor più generiche: "1) il numero di antigeni distinguibili non può esere valutato, ma deve essere molto grande". "2)... l'analisi struttuale indica che il numero degli anticorpi possibili è enorme. 3) Il numero di cellule linfoidi varia nei diversi organismi in grado di produrre anticorpi. Può essere piccolo come nei girini dove ammonta a 100.000, o grande come nell'uomo, dove è dell'ordine di 10 alla 11 o 10 alla 12".

Questa negligenza di dati quantitativi, sebbene dipendesse dall'oggettiva difficoltà di  reperimento (in seguito, parzialmente superata), può essere spiegata anche da un altro punto di vista: se si concepisce il sistema immunitario come risultato di singole cellule programmate per funzionare ciascuna come cellula immunitaria, il loro numero diventa relativamente poco importante; più importante dei vari rapporti quantitativi sarà invece il problema della scoperta dei vari "meccanismi" responsabili dell'immunità. Se, invece, si considerasse che, in definitiva, la singola cellula è qualcosa di indeterminabile, sottoposta al caso, e che sono i grandi numeri di cellule a costituire la base del risultato reale complessivo, comprensibile soltanto in termini statistici, allora le domande attorno al numero degli antigeni, degli anticorpi e delle cellule che li producono non si limiterebbero a semplici quantità assolute, ma riguarderebbero complessi rapporti relativi.

Dal punto di vista della dialettica caso-necessità, sono proprio questi complessi rapporti relativi a permettere una reale conoscenza del processo immunitario. Si tratta, in sostanza, di definire quantitativamente la probabilità, o ampiezza della casualità, relativa a ogni fase o momento del processo immunitario, e di definire l'oggettiva frequenza delle cellule trasformate in fase prenatale e mantenute dopo la nascita. Insomma, se non si riesce a quantificare il dispendio reale che si verifica nella trasformazione delle cellule staminali in cellule linfoidi, non si comprende l'essenza del processo immunologico. La conseguenza sarà che si potranno anche ottenere numeri, come 10 alla 12, per indicare la quantità di linfociti medi nell'uomo ma senza fare passi avanti nella conoscenza reale.

D'altra parte l'immunologia ha immaginato riduzionisticamente, fin dalle sue origini, che l'oggetto principale dovesse essere la singola cellula, e quindi ha creduto che la diversità fosse sinonimo di specificità. Cercando di definire la specificità ha, però, scoperto che molti anticorpi diversi possono legare più o meno bene lo stesso antigene. Allora, non trovando una spiegazione meccanicistica a questo strano fenomeno, Edelman ha ritenuto che il sistema che forma l'anticorpo "dev'essere degenere". Sembra una barzelletta e, invece, è una inferenza empirica! Insomma, accorgendosi che le cose non andavano secondo il modello meccanico immaginato, l'immunologo meccanicista ha ritenuto degenere la realtà e non il proprio modello, scimmiottando in questo modo il biologo molecolare che aveva avuto successo con l'ipotesi della "degenerazione del codice genetico".

Per ironia della teoria immunologica, Edelman ha concepito il processo di trasformazione delle cellule immunitarie come un sistema degenere, ma soltanto perché non vi ha trovato la specificità immaginata, e non si è accorto che esso è degenere perché è un processo involutivo delle cellule staminali che si trasformano in cellule linfoidi. "Infatti -egli scrisse- sono in accordo con l'idea della degenerazione: in generale ogni antigene induce la sintesi di un insieme eterogeneo di anticorpi. Ma questa degenerazione, in realtà complica il problema": si tratta sempre del problema della specificità! Ora, poiché il caso è indifferente alla specificità, mentre il meccanismo non può farne a meno, l'autore trovò comodo impostare il discorso in termini meccanicistici.

Secondo lui la teoria presenta alcuni requisiti principali: "1) un meccanismo generatore della diversità fra i diversi anticorpi e un sistena per predisporre una cellula, o limitarla fenotipicamente, a produrre un tipo qualsiasi di anticorpo fra quelli possibili (!), 2) dei meccanismi per intrappolare l'antigene, o per favorire l'incontro con le cellule che sono in grado di legarsi con esso. 3) dei meccanismi per intrappolare l'antigene, o per favorirne  l'incontro con le cellule che sono in grado di legarsi con esso. 4) Dei meccanismi per cui questo incontro venga amplificato (!), stimolando le cellule a dividersi e a produrre più anticorpi dello stesso tipo".

Di tutti questi pretesi meccanismi, che esistono solo nella fantasia meccanicistica di Edelman, solo il fenomeno (per nulla meccanico) della riproduzione clonale dei linfociti è rilevante per la comprensione del processo immunitario. Ma se vogliamo un'ennesima dimostrazione della incapacità dell'immunologo meccanicista di comprendere il rapporto caso-necessità nella forma di probabilità-frequenza, persino mentre tenta di descriverlo, prendiamo in considerazione il seguente passo:

"A partire dalle analisi della struttura degli anticorpi, è diventato chiaro che l'origine della diversita anticorpale è la variazione delle regioni amminoacidiche dei circa 110 residui iniziali (regioni variabili) delle catene polipeptidiche leggere e pesanti di cui  è costituito l'anticorpo (...). In più, la variabilita è incrementata dalla possibilità di un assortimento casuale fra le diverse catene leggere e pesanti. Il numero delle diverse sequenze e combinazioni possibili è dell'ordine di 10 alla 14 o più grande. Ci sono 10 alla 11 cellule linfoidi, per cui è chiaro che la diversità realizzabile nel sistema è sufficiente a riconoscere (sic!) un ampio numero di antigeni di forme diverse".

Quali dovrebbero essere le conseguenze teoriche di questa osservazioni empiriche? Innanzi tutto, che la diversità degli anticorpi non può più essere attribuita a un preteso "riconoscimento", quale attributo della singola cellula, ma può solo risolversi in termini statistici complessivi. Come vedremo, in seguito, è ormai possibile e necessario stabilire l'ampia base della casualità relativa alla formazione delle cellule linfoidi e alla sintesi delle immunoglobuline che, come probabilità singolare, si rovescia nella necessaria frequenza statistica complessiva.

Lo studio delle frequenze necessarie e significative potrà permettere di concludere che il sistema o processo immunitario può svolgere tranquillamente la sua funzione difensiva. All'opposto, il singolo linfocita mena una vita fortuita e contingente, della quale possiamo solo dire che, a un grande dispendio di singole cellule, corrisponde un numero infimo di eccezioni statistiche che contribuiscono necessariamente alla risposta immunitaria. Ragionando, invece, da meccanicisti, in termini di meccanismi di riconoscimento, ecc., a livello di singole cellule, si elude il caso e ci si illude di poter determinare necessariamente la singolarità: vecchia e mai derelitta illusione riduzionistica.

La conseguenza teorica è la pretesa di risolvere problemi già risolti dal rovesciamento del caso in necessità. Per Edelman: "L'affascinante (sic!) problema dell'origine genetica della diversità delle sequenze, tuttavia, resta irrisolto". In altre parole, non sarebbe stato risolto "In che modo una cellula impari (sic!) a produrre una delle possibili coppie di catene leggere e pesanti...". Ma imparare questo è tanto facile quanto facile è, per un maldestro tiratore, "imparare" a centrare uno qualsiasi dei possibili bersagli, posti in gran numero, di fronte a lui. Uno qualsiasi, naturalmente, non uno prestabilito!

Dei tre meccanismi, immaginati da Edelman, l'unico che rifletta un problema reale ancora irrisolto è quello che riguarda il cosiddetto stimolo dell'antigene alla clonazione delle cellule linfoidi. Ma, riguardo a questa stimolazione veniamo a sapere dall'autore che, "in merito, non si sa praticamente niente, sia per per quanto riguarda la soglia, sia per quanto riguarda il meccanismo di innesco. Tuttavia, esso può rivelarsi il fattore principale per trovare una soluzione al dilemma centrale della specificità nella selezione clonale".

Tratteremo in seguito questa e altre questioni, confrontando varie fonti con i loro argomenti e dati prodotti. Per il momento ci limitiamo a sottolineare che il fenomeno della clonazione, "stimolata" dall'antigene, dev'essere compreso nella sua essenza naturale, e non immaginato come un meccanismo a orologeria con meccanismo d'innesco incorporato.


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Rileggendo il Capitolo XIV del mio Terzo volume inedito, "La dialettica caso-necessità in biologia" (1993-2002), capitolo riguardante il pensiero immunologico, ho ritenuto che fosse ancora valido e che fosse arrivato il momento di pubblicarlo in 10 post, quanti sono i suoi paragrafi.